Genetika a HIT aneb když za to geny nemůžou

Během těch několik let jsem viděla a slyšela všemožné. Lidé se často špatně smiřují se svou diagnózou a ještě hůře se smiřují s tím, když slyší, že by to mohl být důsledek jejich špatného životního stylu, nekvalitních potravin či psychosomatických problémů. Někdy je to bohužel následek nemocí a léků, které nemůžeme do určité míry ovlivnit, zvláště pokud nemáme dostatečné informace včas. A za ta léta už jsem slyšela tolik obviňování genetiky, že číslo rozhodně předčilo ono minimální procento, což by měl být počet případů geneticky děděné HIT. To, že se vyskytnou symptomy HIT v jedné rodině, nutně neznamená, že se jedná o dědičné predispozice pro HIT, ale dost možná to, že je něco špatně se stravou, životním stylem, ubytováním, imunitou a dalšími mutacemi, které predisponují k úplně jiným nemocem, kde HIT vzniká jako sekundární projev (tedy od celiakie až po potravinové alergie). Nebo když samotná maminka nemá v pořádku střeva a střevní mikrobiom při porodu, může to přispět k trávícím potížím dítěte a špatnému vývoji imunuty a je potřeba tedy začít od začátku. Každopádně vyšetření samotných mutací v genu DAO či HNMT se nejeví jako vhodná cesta pro určení HIT, na druhou stranu může být přínosné pro určení důvodu migrén, alergického astma u dětí či třeba přecitlivělosti na nesteroidní antirevmatika (což prosím nespadá pod HIT, prostě jen mutace DAO přispívá dalším chorobám). Ke stejnému závěru, tedy přeceňovaní dědičnosti namísto kritického zhodnocení jídelníčku a životního stylu v rodinách, dospěla i nedávná vědecká studie. Prostě rádi házíme něco na geny, když přitom za to mohou nesprávné návyky, které se samozřejmě v rodinách dotýkají více členů i přes generace. Tedy pokud se vám někdo bude snažit nakukat, že stanovení mutací v genu DAO je dobrý marker pro stanovení HIT, budete chytřejší než on:)).

Mutace v genu DAO a HIT

Genetickými polymorfismy, tedy bodovými změnami v genech pro DAO, se zabývají vědci už nějaký pátek. V roce 2005 testovali DAO u potravinových alergiků a přestože zdokumentovali řadu variant pro gen DAO, nemělo to žádný vliv u těchto pacientů na aktivitu enzymů. Aneb žádná z testovaných genetických mutací neměla zjevný fyziologický vliv. V roce 2007 vyšla studie, kde vzali 134 zdravých lidí a podívali se na jejich DAO geny ve snaze zjistit, jaká je odlišnost. Rozhodli se vybrat 3 varianty, které by mohly souviset s metabolismem histaminu (pro majitele 23andme reportu: rs10156191, rs1049742, rs1049793). K jejich překvapení zjistili, že tyto varianty v genech pro DAO jsou u zdravých lidí poměrně běžné, a to i v různých kombinacích dvou ze zmíněných. Kombinaci všech tří variant/mutací našli u celých 9% zdravých pacientů. Dále se rozhodli u 37 pacientů otestovat i aktivitu a zjistili, že ta se snižuje pouze s variantou rs1049793 na nějakých 51-66% oproti nositelům normálních genů (u kombinací mutací byl efekt výraznější). A to se stále bavíme o zdravých pacientech. Tedy ano, některá mutace v DAO může vést ke snížení aktivity DAO, ale zřejmě bez vlivu na člověka a bez symptomů. Pro propuknutí HIT je tedy potřeba něco jiného (enviromentální faktory jako je třeba jídlo).

V roce 2011 byla zveřejněna odborná studie, která se zabývala právě tím, zda genetické variace v DAO genu hrají nějakou roli v HIT. Vzali 285 pacientů s HIT a 199 zdravých kontrol, jen necelých 50% z HIT pacientů mělo sníženou aktivitu DAO a stejně tak našli sníženou aktivitu DAO u 17% kontrolních lidí (což odpovídá jiné studii, kde až 1/5 kontrolních pacientů bez HIT měla sníženou hladinu DAO v krvi). Snížená aktivita v této studii byla spojena s genetickými variantami rs2052129, rs2268999, rs10156191, rs1049742 (našli také několik mutací spojených se zvýšenou aktivitou DAO: rs2071514, rs1049748 a rs2071517). Z této studie vyhodnotili, že samotná mutace v genu DAO není sama o sobě spojena s projevy HIT. Pokud vzali pacienty se symptomy HIT a redukovanou aktivitou DAO, našli spojitost u polymorfismů rs2052129, rs2268999 a rs10156191. Autoři sami shrnují, že nemáme vhodný marker pro stanovení HIT, jelikož snížená aktivita DAO je pouze u poloviny pacientů s klinickým obrazem HIT a zároveň u 17% kontrol bez zjevných potíží (pokud vám tedy lékař nalezl sníženou DAO v krvi, nemusí to vůbec znamenat, že máte HIT). Přestože nalezli 3 polymorfismy v DAO spojené s nižší aktivitou, spojitost s HIT symptomy byla velmi slabá a tedy genetika DAO není dostatečná pro predikci a průběhu HIT.

Tedy ano, bodové mutace v genu pro DAO jsou poměrně běžné v celé populaci a nemusí se shodovat s aktivitou DAO, a pokud korelují se sníženou aktivitou, nekorelují se symptomy HIT. Vše zřejmě začíná jinak. Pokud máte pocit, že by vaše děti mohly být ohroženy, není nic jednoduššího než je chránit před nekvalitní, zpracovanou stravou. Ony totiž děti ani dospělí polotovary, dochucovadla, čokolády, tyčinky, přesolené pochutiny a sladké nápoje, které nám ničí střevní prostředí, ve skutečnosti nepotřebují a naopak je tím můžete poškodit. Navíc genetika je jen kódování, které může být pozměněno epigeneticky, tedy mimo jiném vlastním přičiněním.

Mutace v DAO/HNMT a jiné nemoci

Přestože se zrak stále upírá k DAO, není to jediný enzym, který se podílí na metabolismu histaminu. Takový HNMT sice s HIT spojen nebyl (přestože jedna z mutací je spojena s nižší schopností zpracovat histamin), ale byla objevena spojitost mezi mutací v tomto genu a vznikem astma v dětském věku. V jiné studii ale ukázali, že spojení HNMT ve vzniku astma je slabé, vyvrátili vliv mutací v histidindekarboxyláze (HDC, tvorba histaminu), histaminových receptorech (HRH1, HRH4), či DAO genu (u německých ani indických dětí se již předtím spojení s HNMT nepotvrdilo vůbec). No, takže zase nic. Jiná studie se pokusila spojit HNMT mutace s atopickou dermatitidou. Jelikož histamin je také neurotransmiter, sledovali vědci spojitost HNMT mutací v celé řadě neurodegenerativních nemocí. Zatímco jedna studie spojila mutace v HNMT s vyšším rizikem Parkinsonovi choroby, jiná studie to vyvrátila, stejně jako spojitost s roztroušenou sklerózou,  Alzheimerovou chorobou či schizofrenií. Takže ani v tomto směru žádná sláva.

Co se týče mutací DAO, můžeme se ale obrátit jiným směrem – tedy lépe řečeno, DAO nemusí být marker HIT, ale může to být marker úplně jiných nemocí. V roce 2006 zjistili, že His645Asp polymorfismus v genu DAO koreluje s vážností onemocnění ulcerativní kolitidou. V nezávislosti na HIT, některé mutace v genech pro DAO (rs2071514, rs1049793, rs2071517 a rs11978239) byly spojeny s intolerancí léčiv. Jedna z mutací DAO byla častěji nalezena u žen s migrénami, významný efekt může mít zřejmě kombinace s mutacemi v HNMT (jiná studie vyvrátila spojení HNMT polymorfismu s migrénami). Stejně tak mutace v genech pro DAO a HNMT mohou zhoršovat průběh alegické rýmy (všimněte si, že hned nemluvíme o HIT, ale prostě o predikci průběhu jiného onemocnění).

Přes geny cesta nevede

Přestože bychom rádi hodili alespoň pár věcí na ty naše geny, což často děláme, očividně u nemocí spojených s histaminem tudy cesta příliš nevede. I když je nějaký polymorfismus v genu spojen se sníženou hladinou, nekorelují pak data s projevy nemoci. Navíc stejné změny v genech se zdají být rozšířeny u řady kontrolních lidí bez HIT a nevypovídá tedy o tom, zda budete nebo nebudete mít HIT. V tomto případě se bude zřejmě ještě více uplatňovat epigenetika. Tedy není důležité, jaké „ingredience“ zdědíte, ale co z té výbavičky uvaříte. A pokud budete vařit tak, abyste byli zdravější (tedy cíleně ovlivníte životní styl a jídlo), ani genetická zátěž se nemusí projevit. A vy jste často právě ti kuchaři, kteří rozhodnou o tom, zda se nemoc projeví nebo ne (či zda se něco projeví u vašich dětí, ale to musí člověk začít u sebe).

Samozřejmě to, že přímo HIT nemusí souviset s genetickou výbavou v oblasti enzymů odbourávajících DAO, neznamená, že vliv nebudou mít třeba mutace v oblasti methylačních drah (jelikož methylace je velmi důležitá a i dráha pro odbourávání přes HNMT je o methylaci). Pokud se chcete dozvědět více, můžete třeba na této stránce. Je dost možné, že cílením methylace se podaří vyřešit i vaši HIT, podle internetu byste nebyli první ani poslední. Zatímco nám tedy v této oblasti není schopná genetika říct, zda si vyvineme HIT, může nám pomoci rolišovat nemoci spojené s histaminem, např. až 90% pacientů s mastocytózou má mutace v KIT receptoru. Stejně tak už dnes už vám na základě genetického screeningu některé firmy sestaví přímo report genů, které se týkají např. alergií. Důležité je mít na vědomí (jak je popsánov  textu), že ani mutace v genech pro DAO či HNMT vás v tomto případě k HIT nepredikují a vše záleží na dalších faktorech, stejně tak jako je tomu u dalších nemocí.